Des chercheurs de l’Inserm, de l’université de Montpellier et du CNRS au Centre de biologie structurale et à l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier poursuivent le décryptage des mécanismes moléculaires qui contribuent au phénomène appelé « effet cocktail ». Ces recherches, qui visent à mieux comprendre les interactions complexes entre les perturbateurs endocriniens et l’organisme, ont fait l’objet d’une étude publiée dans le journal PNAS.

Les perturbateurs endocriniens peuvent être des résidus médicamenteux, des pesticides ou des composés chimiques rentrant dans la composition de produits cosmétiques et alimentaires. Certaines de ces substances sont capables de se fixer sur des récepteurs présents dans ou sur les cellules humaines, à la place de molécules endogènes. Ces perturbateurs endocriniens peuvent présenter un risque s’ils conduisent au dérèglement de certains mécanismes physiologiques. La toxicité du bisphénol A a par exemple été documentée. Son exposition est associée à un risque accru de certains cancers, de troubles métaboliques ou de baisse de la fertilité. Les phtalates peuvent eux altérer la fonction de reproduction. 

Un effet plus délétère s’ils sont conjugués

L’« effet cocktail » correspond au mélange de ces différentes substances sur la santé. En effet « des centaines de perturbateurs endocriniens sont présents en permanence dans l’environnement », rappelle l’Inserm. « Ces derniers agissent donc rarement isolément sur la santé humaine. Ils s’additionnent et forment des combinaisons qui peuvent dans certains cas être nocives ».  

Deux équipes montpelliéraines dirigées par les chercheurs de l’Inserm William Bourguet et Patrick Balaguer au Centre de biologie structurale (Inserm/CNRS/université de Montpellier) et à l’Institut de recherche en cancérologie (Inserm/université de Montpellier) avaient déjà découvert que certains perturbateurs endocriniens, a priori inoffensifs individuellement à des doses trouvées dans l’environnement, peuvent dans certains cas avoir un effet plus délétère s’ils sont conjugués.  

En effet, les scientifiques avaient montré que deux de ces composés, en l’occurrence le 17α-éthinylestradiol (qui rentre dans la composition de certaines pilules contraceptives) et le TNC (un pesticide organochloré interdit mais persistant dans les sols), peuvent se fixer simultanément sur un même récepteur présent dans le noyau des cellules, appelé PXR. Ce récepteur contrôle l’expression de différents gènes impliqués dans la régulation de diverses fonctions physiologiques.  

« En se liant à ce récepteur, chacun de ces deux perturbateurs endocriniens y attire l’autre, augmentant la quantité de produit fixé. On parle alors d’« effet synergique ». Ainsi la fonction de PXR est modifiée à des doses largement plus faibles avec cette combinaison de substances qu’avec les substances individuelles, « avec un effet potentiellement toxique », soulignent les chercheurs.   

Prédire des effets cocktail nocifs

Dans la nouvelle étude parue dans PNAS, les chercheurs vont plus loin dans la définition de ce phénomène en utilisant la méthode nommée « cristallographie ». Celle-ci permet d’observer des liaisons chimiques à l’échelle de l’atome, mais aussi grâce à des modèles cellulaires et in vivo dans des modèles amphibiens. Ils ont ainsi étudié les interactions entre le récepteur PXR et 13 perturbateurs endocriniens seuls puis en binômes, sélectionnés pour leur affinité avec le récepteur, leur diversité chimique et leur persistance dans l’environnement. Les chercheurs se sont aussi intéressés à l’impact de ces interactions sur l’activité de PXR et sur l’expression des gènes qu’il contrôle.  

Le PXR fait preuve d’une grande plasticité, autorisant la fixation de combinaisons variées et inattendues de molécules. En étudiant l’expression des gènes contrôlés par PXR pour chaque binôme de perturbateurs endocriniens pouvant s’y lier, les équipes de recherche ont observé que seules certaines associations ont un effet synergique fort. Par ailleurs, elles se sont également intéressées à un autre récepteur, RXR, avec lequel PXR s’associe pour se fixer sur l’ADN et réguler l’expression génétique. En utilisant un mélange de trois perturbateurs endocriniens, les chercheurs ont constaté que l’activation du récepteur RXR par l’un des composés renforçait encore l’effet synergique des deux autres perturbateurs liés à PXR. Ce mécanisme accroît donc encore la toxicité́ des mélanges.  

À terme, les scientifiques espèrent mieux comprendre l’ampleur du phénomène et surtout pouvoir prédire des effets cocktail nocifs entre plusieurs perturbateurs endocriniens. « Nous y travaillons en associant l’intelligence artificielle à nos algorithmes. Cela fonctionne pour certaines substances seules mais il reste du travail pour les effets cocktail qui sont encore très difficiles à prédire », conclut William Bourguet.