Reconstruction osseuse : les avancées de la recherche

Dentoscope : Quels sont les avantages de la thérapie cellulaire pour la reconstruction de défauts osseux en dentisterie ?

Pierre Layrolle : De nombreux implants dentaires sont posés chaque année en France pour la réhabilitation prothétique des patients édentés. Dans environ un tiers des cas, le volume osseux est insuffisant pour l’insertion des implants et une augmentation osseuse est nécessaire. Le traitement standard consiste à prélever de l’os sur le patient et à le transplanter sur le site à reconstruire. Le prélèvement osseux est réalisé au niveau du ramus mandibulaire ou du menton et, plus rarement, sur le crâne ou au niveau de la crête iliaque. Ce prélèvement osseux autologue contient des cellules ostéoprogénitrices, des facteurs de croissance et une matrice qui induisent la régénération osseuse. Cependant, cette approche de transplantation osseuse nécessite deux sites chirurgicaux et induit une morbidité et des douleurs au niveau du site de prélèvement. De plus, le stock osseux du patient est limité. Enfin, la greffe osseuse autologue présente souvent une résorption osseuse importante et imprédictible. Des alternatives à la greffe osseuse autologue comme l’os de banque allogénique, ou les biomatériaux d’origine animale ou synthétique existent mais elles présentent aussi des inconvénients comme la possibilité de rejet immunologique, la transmission d’agents pathogènes ou des capacités de régénération osseuse insuffisantes.

Dans le cadre du projet européen REBORNE, nous avons développé une alternative thérapeutique qui utilise les cellules souches mésenchymateuses du patient, amplifiées en culture et associées extemporanément à un biomatériau synthétique de phosphate de calcium biphasé. Ces cellules souches sont multipotentes et peuvent se différencier en ostéoblastes, chondrocytes ou adipocytes et ont des propriétés immunomodulatrices pouvant ainsi régénérer différents tissus. Cependant, ces cellules souches sont très rares dans les tissus et leur proportion diminue avec l’âge, il faut donc les amplifier en culture. La moelle osseuse est un réservoir naturel des cellules souches mésenchymateuses. À partir d’un prélèvement de 30 ml de moelle osseuse au niveau de la crête iliaque, les établissements de transfusion sanguine sont capables d’isoler et de produire 100 à 200 millions de cellules souches de grade clinique en deux semaines. Cette culture cellulaire est réalisée dans un milieu contenant du lysat plaquettaire humain dans des salles blanches par du personnel qualifié. Le produit de thérapie cellulaire est transporté jusqu’au centre clinique où il est associé à des granules de phosphate de calcium et implanté au niveau du site d’augmentation osseuse.

Dans un essai clinique de phase IIA sur 11 patients, nous avons montré que cette préparation extemporanée permettait la régénération de crêtes osseuses mandibulaires. À 5 mois, l’augmentation osseuse a été validée en clinique par imagerie scanner alors que l’histologie des biopsies a démontré une néoformation osseuse abondante entre les granules de biomatériau. L’insertion et l’osséointégration d’implants dentaires dans ces sites reconstruits ont été possible ainsi que la mise en place des prothèses sans aucune complication (Gjerde et al. Stem Cell Res Ther. 2018).

L’essai clinique européen MAXIBONE que vous avez coordonné a consisté à comparer les résultats de l’augmentation osseuse maxillaire par thérapie cellulaire avec ceux de la greffe osseuse classique. Un mélange de biomatériau et de cellules souches a été utilisé. Quel est en détail le protocole clinique utilisé ?

Dans la continuité du projet REBORNE, nous réalisons un essai clinique de phase IIB sur 150 patients avec le soutien financier de la Commission européenne et le projet MAXIBONE que je coordonne. Cet essai clinique randomisé vise à démontrer la sécurité et l’efficacité de notre approche de thérapie cellulaire associée au biomatériau (100 patients) par rapport à la greffe osseuse autologue du ramus (50 patients) dans l’augmentation de l’os alvéolaire mandibulaire et maxillaire avant la pose d’implants dentaires à 5 mois. Cet essai clinique a reçu toutes les autorisations éthiques et réglementaires. Il a démarré en Norvège (Bergen), France (Créteil et Nantes) et Espagne (Barcelone et Madrid) en septembre 2020.

Quelles sont les conclusions de cette étude ?

Dans un contexte sanitaire très défavorable, nous avons pu inclure et traiter 38 patients à ce jour. Des régénérations osseuses de très bonne qualité ont été observées sans aucune complication pour ces patients. L’étude clinique est toujours en cours et le projet a été prolongé de 6 mois pour permettre davantage d’inclusions.

Ce projet va-t-il être poursuivi ?

Nous recherchons actuellement des améliorations de notre traitement de régénération osseuse par thérapie cellulaire et biomatériaux. Afin de diminuer les coûts de production, nous utilisons des bioréacteurs automatisés pour la culture des cellules souches. Nous avons également validé une méthode de cryocongélation des cellules pour faciliter la logistique entre la production cellulaire et le centre clinique. Nous envisageons aussi l’utilisation de cellules souches mésenchymateuses allogéniques pour éviter la prise de moelle et diminuer la variabilité entre les patients. Enfin, nous développons des biomatériaux imprimés en 3D à partir d’images scanner pour s’adapter à l’anatomie du patient et permettre un traitement efficace et plus personnalisé.

Il s’agit pour le moment d’un essai clinique. Quelles étapes sont nécessaires avant que ce traitement puisse être développé à grande échelle ?

Si l’efficacité de notre approche est démontrée à l’issue de l’essai clinique, il sera possible de demander une exemption hospitalière pour ce médicament de thérapie innovante. Cela permettra de proposer un produit spécialement conçu à l’intention d’un patient déterminé. Le médicament de thérapie innovante, dans notre cas les cellules souches mésenchymateuses, sera préparé par l’Établissement Français du Sang ou son équivalent allemand qui possèdent les autorisations et les infrastructures nécessaires pour la production de produits de thérapie cellulaire.

Où en sont vos recherches en matière de bio-impression 3D ?

Nous sommes déjà capables de produire des biomatériaux anatomiques et de porosité contrôlée par impression 3D à partir d’images scanner. Cette approche a été testée avec succès dans des études pré-cliniques. Dans le cadre de la bio-impression 3D, nous développons des modèles humains de tissus et de mini-organes tels que le cerveau, l’articulation ou la gencive à partir de cellules souches encapsulées dans des hydrogels biocompatibles. Ces modèles de tissus et organes humains permettront de modéliser des pathologies et de tester l’efficacité de candidats médicaments.